身体不断用新的红细胞和白细胞补充血液，这要归功于一组称为造血干细胞(HSC)的小型但重要的细胞。现在，麻省理工学院哈佛大学布罗德研究所，波士顿儿童医院和丹娜法伯癌症研究所的研究人员发现，这些细胞特别容易受到铁死亡的影响，铁死亡是一种由铁引发的细胞死亡。
科学家们主要研究癌细胞中的铁死亡，但这项研究最近发表在《细胞》杂志上，是第一个表明正常细胞类型也容易受到这种细胞死亡形式的研究之一。研究结果还指出了正在开发的药物的潜在副作用，这些药物旨在促进铁死亡以癌细胞。他们提出了治疗由低水平HSC引起的血液疾病的新策略。
研究小组首先在一种罕见的骨髓疾病中发现了这种铁死亡脆弱性，但惊讶地发现在健康的HSC中也发现了这一特征。他们还发现，这种易感性源于细胞蛋白质生成速率的降低。
(资料图片)
“这是一个很好的例子，一种罕见的疾病可以教会我们更多关于基本生物过程的知识，否则我们不会发现，”Vijay Sankaran说，他是该研究的资深作者，也是Broad研究所的准成员。“这确实强化了为什么研究罕见疾病可以教会我们具有广泛价值的东西。
Sankaran还是波士顿儿童医院血液学/肿瘤学系的Lodish家庭，哈佛医学院儿科医学博士Jan Ellen Paradise，以及Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的主治医师。Sankaran实验室的博士后研究员Jiawei Zhao是该研究的第一作者。
铁死亡特征
Sankaran的实验室致力于了解遗传学如何影响血液产生，其中大部分工作集中在HSCs如何工作并在疾病中分解。研究人员首先关注一种骨髓疾病，其中患者缺乏一种名为MYSM1的酶，该酶修饰组蛋白或结构蛋白，有助于缠绕细胞中的长链DNA。随着时间的推移，MYSM1基因的两个断裂拷贝的患者会失去所有的造血干细胞，但科学家们不确定为什么。
利用基因组编辑，研究人员生成了具有MYSM1基因断裂拷贝的人类HSC。这些细胞显示出压力的迹象，并产生较少的血红素，一种关键的含铁化合物。它们产生可以保护自己免受铁死亡的蛋白质的速度也较慢，并且显示出铁死亡的常见迹象，例如线粒体萎缩和某些脂质特征，Clary Clish和Broad的代谢组学平台中的其他人对此进行了描述。此外，科学家们发现，关闭细胞中的铁死亡可以防止它们的死亡，这表明铁死亡可能是这种疾病中HSC丢失的原因。
临床策略
令他们惊讶的是，研究小组发现，在所有造血干细胞和前体细胞中，即使是健康的HSC也特别容易受到铁死亡的影响，这表明影响HSC的疾病存在一系列潜在的治疗策略。
研究人员可能会使用阻断铁死亡的药物来帮助HSC增殖并治疗其他更常见的骨髓疾病，如再生障碍性贫血和范可尼贫血。类似的策略可以帮助保持HSC在实验室中的功能。一些基因疗法涉及从体内去除这些细胞，在实验室中对其进行工程改造，然后将它们放回体内以治疗某些疾病。目前，科学家只能在体外维持干细胞几天;如果阻断铁死亡使细胞存活更长时间，科学家们可能有更多的时间在实验室中设计它们。
相反，该研究还表明，开发旨在通过诱导铁死亡来癌细胞的癌症疗法的研究人员应仔细监测他们的治疗，以避免HSC的损失和新血细胞的产生受损。
接下来，Sankaran计划探索HSC如何对其他疾病的铁死亡敏感，以及蛋白质产生与其他细胞中的铁死亡之间的联系。
“我认为这些发现将汇集各种不同的人群，”桑卡兰说。“这是我们真正看到铁死亡发挥作用的第一批例子之一，不仅在癌细胞中，而且在我们体内的正常细胞类型中也是如此。
